۲۴ سپتامبر ۲۰۲۶ ــ پژوهشگران در مرور علمی اخیر خود که در مجلهٔ  Nutrientsمنتشر شده است، دربارهٔ تأثیر پپتید شبه‌گلوکاگون-۱ (GLP-1) و آگونیست‌های گیرنده آن (GLP-1 RAs) بر نوسی‌سپشن[1] (Nociception) از طریق اثرگذاری بر میکروبیوم روده و سیگنال‌دهی محور روده-مغز (GBA) بحث کرده‌اند.

یافته‌ها نشان می‌دهند که GLP-1سیگنال‌های پاراکرین، اندوکرین و نوروکرین (عصبی) ارسال می‌کند که به تنظیم عملکردهای گوارشی، متابولیک و ایمنی کمک کرده و هم‌زمان میان ارتباط متقابل روده و مغز میانجی‌گری می‌کند.

درد مزمن همچنان یکی از شایع‌ترین دلایل مراجعه به مراکز درمانی در سراسر جهان است. بار سنگین هزینه‌های درمانی و محدودیت‌های داروهای مسکن موجود، باعث شده است تا جست‌وجو برای یافتن رویکردهای جدید در مدیریت درد شدت یابد.

مطالعات اخیر نشان داده اند که اختلال در تنظیم محور روده-مغز و ناهنجاری در میکروبیوم روده (Dysbiosis) ممکن است بر حساسیت دردی (Pain Sensitization) تأثیر بگذارد. تغییر در سیگنال‌دهی میکروبی روده، از جمله کاهش میکروب‌های تولیدکننده متابولیت‌های مفید مانند اسیدهای چرب زنجیره کوتاه (SCFAs)، در کنار تغییر در مسیرهای مرتبط با GLP-1، می‌تواند در حساسیت دردی نقش داشته باشد.

دربارهٔ این مقالهٔ مروری

در این مقاله، پژوهشگران ارتباط میان میکروبیوم روده، سیگنال‌دهی  GLP-1RAو درد مزمن را بررسی کردند. آن‌ها پایگاه‌های دادهٔ Embase،  Web of Scienceو PubMed را از زمان شروع تا ۳۰ ژوئن ۲۰۲۶ برای یافتن آزمایش‌های پیش‌بالینی مرتبط، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده (RCTs)، مرورهای سیستماتیک، متاآنالیزها و مطالعات مشاهده‌ای جست‌وجو کردند.

در ابتدا ۸۲۵ رکورد مربوط به بررسی سیگنال‌دهی GLP-1، تغییرات میکروبیوم روده و پیامدهای مرتبط با درد شناسایی شد. پس از حذف ۳۲۳ مورد تکراری، ۵۰۲ رکورد منحصربه‌فرد غربالگری شدند، ۲۰۲ گزارش متن کامل مورد ارزیابی قرار گرفتند و در نهایت ۸۰ مطالعه واجد شرایط ورود به پژوهش بودند. ترکیب نهایی یافته‌ها پس از گنجاندن مقالات بنیادی و زمینه‌ای که از طریق لیست منابع یافت شدند، بر پایه ۹۷ مرجع استوار بود.

GLP-1، میکروبیوم روده و سیگنال‌دهی درد

درد ممکن است ناشی از تغییر در سیگنال‌دهی دوطرفهٔ محور روده-مغز باشد که شامل میکروب‌های روده، سلول‌های درون‌ریز روده، سیستم‌های عصبی روده‌ای و واگ، و مدارهای مرکزی درد می‌شود. در پاسخ به محصولات گوارشی حاصل از پروتئین‌ها، کربوهیدرات‌ها و چربی‌ها و همچنین متابولیت‌های میکروبی مانند SCFAs(که از تخمیر فیبر تولید می‌شوند)، سلول‌های درون‌ریز نوع  Lدر روده،  GLP-1ترشح می‌کنند.

گیرنده‌های  GLP-1در آستروسیت‌ها، میکروگلیاها و نورون‌ها در نواحی مختلف مغز که در فرآیندهای متابولیک و سیگنال‌دهی درد نقش دارند، بیان می‌شوند. میزان بیان گیرنده  GLP-1Rپس از آسیب به اعصاب محیطی، در میکروگلیاهای نخاعی، و در طول التهاب، در آستروسیت‌ها و میکروگلیاهای واکنش‌گر افزایش می‌یابد.  GLP-1پس از ترشح، در سراسر بدن عمل می‌کند؛ از جمله ترشح انسولین توسط پانکراس را ارتقا می‌دهد، تخلیهٔ معده را کُند می‌کند و بر احساس سیری و حساسیت دردی در مغز اثر می‌گذارد. این سیگنال‌های روده-مغز همچنین به فعالیت‌های ضدالتهابی و عملکرد سد روده کمک می‌کنند.

در حالی که درد مزمن با کاهش میکروب‌های تولیدکننده  SCFAsمرتبط است، آگونیست‌های GLP-1R ممکن است باعث غنی‌تر شدن این میکروب‌ها شده و اثرات ضدالتهابی اعمال کنند. در سلول‌های میکروگلیا در نخاع، فعال‌سازی  GLP-1Rباعث ارتقای بیان  IL-10و سیگنال‌دهی بتا-اندورفین می‌شود.

مسیرهای مرتبط با  GLP-1Rهمچنین سیگنال‌دهی التهابی، از جمله فعالیت اینفلامازوم  NLRP3را سرکوب می‌کنند، در حالی که پپتیدهای مشتق شده از  GLP-1می‌توانند به‌طور مستقل از گیرنده GLP-1R، کانال دردزاِ TRPV1را مهار کنند. در مجموع، این اقدامات به کاهش التهاب سیستمیک و حساسیت دردی کمک می‌کنند.

در آزمایش‌های پیش‌بالینی، بسیاری از اثرات تسکین دهندۀ آگونیست‌های  GLP-1Rمستقل از تغییرات در گلوکز خون یا وزن رخ داده است. تجویز آگونیست‌های GLP-1Rبه صورت داخل نخاعی (Intrathecal)، حساسیت ناشی از آسیب عصبی، فرمالین، سرطان استخوان و دیابت را تا ۶۰ تا ۹۰ درصد کاهش داد، بدون اینکه بر پاسخ‌های درد حاد تأثیر بگذارد.

شواهد مربوط به تعدیل درد

قوی‌ترین شواهد بالینی برای سردردهای ناشی از فشار داخل جمجمه (IIH) و آرتروز زانو وجود دارد. همچنین شواهد اولیه‌ای برای درد احشایی (Visceral pain)، کاهش استفاده از داروهای اپیوئیدی (مواد مخدر پزشکی) و فیبرومیالژی به‌دست آمده است. پیوند میکروبیوتای مدفوع (FMT) از بیماران مبتلا به فیبرومیالژی، باعث ایجاد درد و تغییرات متابولومیک و ایمنی در موش‌های بدون میکروب شد، در حالی که جایگزینی میکروبیوتای مرتبط با فیبرومیالژی با یک جامعه میکروبی سالم، درد را در مدل حیوانی کاهش داد.

یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز نشان داد که در افراد مبتلا به درد مزمن، تنوع آلفا و میکروب‌های تولیدکننده SCFA(از جمله از خانواده‌های Lachnospiraceae، Roseburia و Faecalibacterium prausnitzii) کاهش یافته است. مصرف فیبرهای تخمیری با افزایش فراوانی این گروه های میکروبی مرتبط بوده که نشان‌دهنده تأثیر رژیم غذایی بر گیرندگی درد از طریق سیگنال‌دهی محور روده-مغز است.

آگونیست‌های GLP-1R که عمدتاً برای دیابت نوع ۲ و چاقی توسعه یافته‌اند، ممکن است میکروبیوم روده را بازسازی کرده و اثرات مسکن را در فنوتیپ‌های مختلف درد اعمال کنند. در انسان، تجویز هدفمند پروپیونات در کولون باعث افزایش سطوح پپتید YY و  GLP-1پس از غذا شد، در حالی که تخمیر پری‌بیوتیک اولیگوفروکتوز نیز سطح  GLP-1پلاسما را بالا برد؛ این مطالعات بر ترشح درون زاد GLP-1تمرکز داشتند و نه مستقیماً بر پیامدهای درد.

در موش‌های صحرایی مبتلا به دیابت، لیراگلوتاید باعث افزایش فراوانی باکتری‌های تولیدکنندهٔ اسیدهای چرب زنجیره ‌کوتاه(SCFA)، از جمله باکتری‌های خانوادهٔ Lachnospiraceae و جنس Bacteroides، و نیز باکتری مفید Bifidobacterium شد. در مطالعات پیش‌بالینی آگونیست‌های گیرندهٔ GLP-1، افزایش فراوانی میکروب‌هایی مانند  Akkermansia muciniphilaنیز مشاهده شده است؛ این میکروب‌ها به تقویت سد روده و کاهش التهاب متابولیک کمک می‌کنند. آگونیست‌های  GLP-1Rدر مدل‌های پیش‌بالینی درد نوروپاتیک دیابتی، آلودینیا ــ یعنی احساس درد در پاسخ به محرکی که معمولاً دردناک نیست ــ را کاهش داده‌اند.

مطالعات انسانی نشان داده اند که آگونیست‌های  GLP-1Rممکن است از طریق اثرگذاری بر شبکه‌های متابولیک، محور روده-مغز و شبکه‌های عصبی‌عروقی به کاهش درد کمک کنند. در کارآزمایی ۶۸هفته‌ای  STEP 9که ۴۰۷ نفر در آن شرکت داشتند، درمان با ۲.۴ میلی‌گرم سماگلوتاید، امتیاز درد ناشی از آرتروز را تقریباً ۴۲ امتیاز بهبود داد؛ این میزان در گروه دارونما ۲۸ امتیاز بود. مصرف‌کنندگان سماگلوتاید همچنین کاهش وزن بیشتری داشتند، عملکردشان بهبود یافت و مصرف داروهای مسکن در آن‌ها کمتر شد.

در یک کارآزمایی تصادفی جداگانه با ۱۵۶ شرکت‌کننده، لیراگلوتاید کاهش وزن متوسطی ایجاد کرد، اما درد زانو را بهبود نداد. بنابراین، هنوز مشخص نیست چه سهمی از اثرات احتمالی بر درد به کاهش وزن مربوط است و چه سهمی ناشی از سازوکارهای مستقیمِ ضد درد است. مطالعات مشاهده‌ای نیز مصرف آگونیست‌های GLP-1Rرا با خطر کمتر آرتروز زانو و نیاز کمتر به تعویض مفصل زانو مرتبط دانسته‌اند.

در یک کارآزمایی تصادفی کوچکِ فاز ۲، اگزناتاید فشار داخل جمجمه را مستقل از کاهش وزن پایین آورد؛ در طول درمان، شاخص تودهٔ بدنی تغییری نکرد.

مطالعات بدون گروه کنترل و فراتحلیل‌ها، کاهش تعداد روزهای سردرد و بهبودهای مرتبط را در افراد مبتلا به پرفشاری داخل جمجمهٔ ایدیوپاتیک (IIH) گزارش کرده‌اند. درمان‌های مبتنی بر GLP-1 ممکن است از راه سازوکارهای مرتبط با روده نیز بر درد اثر بگذارند؛ این احتمال با گزارش کاهش درد در بیماران مبتلا به سندرم رودهٔ تحریک‌پذیر (IBS) پس از درمان با یک آنالوگ  GLP-1به نام ""ROSE-010 مطرح شده است.

نتیجه‌گیری

یافته‌های این مرور نشان می‌دهند که میکروبیوم روده ممکن است هم هدف درمانی بالقوه و هم واسطه‌ای مکانیسمی در کاهش درد ناشی از آگونیست‌های  GLP-1Rباشد. این داروها ممکن است فراوانی گروه‌هایی از میکروب‌های روده را افزایش دهند که در افراد مبتلا به درد مزمن کاهش یافته‌اند.

نویسندگان تأکید کردند که این مقاله مروری روایتی است، شواهد موجود ناهمگون‌ هستند و بسیاری از سازوکارهای پیشنهادی عمدتاً بر مطالعات پیش‌بالینی تکیه دارند.

تا به امروز، هیچ مطالعهٔ انسانی نشان نداده است که تغییرات میکروبیوم ناشی از آگونیست‌های  GLP-1Rبه‌طور علّی واسطهٔ اثر ضد درد باشند. برای تأیید سازوکارهای پیشنهادی و روشن‌شدن اهمیت بالینی آن‌ها در راهبردهای آیندهٔ مدیریت درد، به کارآزمایی‌های بالینیِ ویژهٔ درد نیاز است؛ این مطالعات باید رژیم غذایی و میکروبیوم را در طول زمان بررسی کنند و شاخص‌هایی مانند سطح اسیدهای چرب زنجیره‌کوتاه (SCFA) را نیز بسنجند.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20260924/GLP-1-drugs-may-influence-chronic-pain-through-gut-brain-and-immune-pathways.aspx